|
Rus
реагенты, оборудование
Лаборатория, анализы | 495 | 589-14-03
Вход для клиентов
Забыли пароль?  |  Регистрация

Муковисцидоз

Первоначальная мутация возникла, вероятней всего, где-то на границе современных Голландии и Германии. Ген обнаруживается по европейским данным с частотой 1:1500 населения, уступая по распространенности только синдромам трисомии /12/. Постепенно распространяется на восток, где заболеваемость явно нарастает и как результат улучшения диагностики, и как истинный показатель.

Вероятность рождения больного ребенка по европейским данным составляет 1:2000 - 1:2500 живорожденных /13/. Число диагностированных больных в развитых странах равно 7-8 на 100000 населения, из них количество больных старше 18 лет составляет 20%, а в США даже 32% /8/. В России большая часть этих больных не выявляется или выявляется поздно, нередко в запущенной стадии болезни и поэтому распространенность МВ по нашим статистикам не превышает 1:100000 населения, но по расчетам медико-генетического центра РАМН она должна быть 1:12000 новорожденных /4/.

После первых описаний МВ считался фатальным заболеванием, т.к. большинство детей не переживало 5-летний рубеж. До 80-х годов 80% больных не достигало возраста 20 лет /13/. Но и в современных условиях существует большой разброс ожидаемой продолжительности жизни больных, что обусловлено разными уровнями развития обществ, пониманием проблемы, степенью организации специализированных центров. В Великобритании, США, Австралии новорожденным с МВ гарантируется 40 лет жизни, в других развитых странах - в среднем 31, в Латинской Америке - 10 лет (95% больных МВ здесь не выявляется), в России, по результатам работы центра МВ на базе республиканской детской больницы (Москва), - 16 лет. Лечение МВ требует больших финансовых вложений. Так, в США такие вложения составляют в год 15000 долларов, в Великобритании - 11000 фунтов ст., в Российском центре МВ - 7000 долларов /2/.

Таким образом, МВ является большой медико-социальной проблемой, что обусловлено не только большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение и социальную адаптацию болѕных, но и достижениями научно-практической медицины, явно увеличившей продолжительность жизни больных.

Ген МВ локализован на 7-ой хромосоме (7q31). Передается а/р с различной степенью экспрессивности признаков. В одном гене может быть множество мутаций, каждая из которых характерна для определенной популяции или региона. Основная мутация дельта-F508, т.е. замена аминоксилоты фенилаланина на 508-ом месте, встречается в России в 56% случаев, а в Москве - в 41%. Другие мутации (W1282X, N1303K и т.д.) встречаются в России с частотой 3-5% /4, 5, 11/. Тяжелое течение МВ свойственно гомозиготам по дельта-F508, а также при мутациях W1282X, G542X, N1303K как самостоятельных, так и в сочетании с дельта-F508. Относительно легкое течение МВ наблюдается у детей с мутациями R334W, S1196X (иногда в сочетании с дельта-F508). Но предсказать течение и прогноз болезни даже при одной и той же мутации малореально. Иногда при ранней диагностике МВ и адекватном лечении быстро и необратимо изменяются внутренние органы. В то же время, у некоторых пациентов даже при поздней диагностике и, соответственно, позднем лечении, наблюдалось благоприятное течение МВ, позволявшее им достичь взрослого возраста. Такой клинический полиморфизм можно объяснить генетическими особенностями самого ребенка, характером жизни, иммунными реакциями и т.д.

Патогенез МВ связан с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридных каналов, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В 70% случаев идентичных мутаций в европейской популяции наблюдается потеря аминокислоты фенилаланина в белке. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлоридного канала внутри клетки накапливаются ионы Cl-. Изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, и внутрь клетки устремляется ион натрия. Последний, в свою очередь, выполняет роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства /7/. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения, наиболее серьезные - в бронхолегочной системе. В стенках бронхиального дерева развиваеѕся хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительно-тканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы. В условиях постоянной обструкции вязкой мокротой и нарастающей деструкции легочной паренхимы бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и т.н. “легочное сердце”. Патогенез МВ включает в себя и другие механизмы. В частности, уменьшена продукция ИгА, снижены противовирусный иммунитет, образование интерферона, фагоцитарная активность лейкоцитов, их микробоцидное действие /1/. Альвеолярный макрофаг - основной фагоцит легких /7/ - главный источник интерлейкина 8 (ИЛ8), основного хемоатрактанта для нейтрофилов. У больных МВ повышается концентрация ИЛ8 в мокроте и бронхо-альвеолярной жидкости, положительно коррелирующая с тяжестью бронхо-легочного процесса /10, 15/. Одновременно в большом количестве при МВ обнаруживают другие хемоатрактанты (С5а, лейкотриен В4), цитокины (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, альфа-фактор некроза опухоли), эластаза, играющие важную роль в формировании хронического воспаления /15/. Большое количество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты. Разрушающиеся нейтрофилы освобождают ДНК, также увеличивающую вязкость мокроты. Эндо- и панбронхиту предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани и бронхов, приводящее к гибели клеток мерцательного эпителия и открывающего путь для гнойной флоры (тем более, на фоне дефицита ИгА). Как повреждающие агенты заявляют о себе бактерии, особенно синегнойная палочка, и эндогенные протеазы, прежде всего эластаза. Защитными факторами против последней являются альфа-1-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз, но у больных МВ они подавляются огромным количеством нейтрофильной протеазы. Это позволяет протеазам непосредственно разрушать эпителий и каркас бронхиального дерева, еще более нарушая мукоцилиарный клиренс. На ранних стадиях МВ в микробном пейзаже бронхов преобладает стафилококк, позднее - синегнойная палочка, что объясняется способностью патологического белка МВ изменять условия формирования и количественный состав “сахаров” на поверхности эпителиальной клетки дыхательных путей. Это облегчает адгезию Еикробов, особенно синегнойной палочки /11, 15, 16/.

Бронхолегочные изменения преобладают в клинической картине и определяют прогноз у 95% пациентов /13, 16/. В памяти врачей МВ традиционно ассоциируется прежде всего с патологией легких, однако он представляет собой системное заболевание с поражением желудочно-кишечного тракта, вторично - сердца, других жизненно важных органов. И хотя прогноз остается неблагоприятным и не все больные переживают 25-летний возрастной рубеж, МВ можно рассматривать как многодисциплинарную клиническую проблему, прежде всего на стыке педиатрии и терапии.

Клиническая картина. Выраженный полиморфизм МВ определяет разные варианты его течения. В 8-20% гомозиготных случаев МВ манифестирует с рождения мекониальным илеусом с возможным исходом в мекониальный перитонит. В менее трагичных ситуациях стул обильный, с сильным отвратительным запахом, “жирный”. У 1/3 больных наблюдается выпадение прямой кишки, но при назначении адекватной дозы пищеварительных ферментов угроза анального пролапса ничтожна. Следует напомнить, что мекониальный илеус, как правило, указывает на наличие МВ у новорожденного (дифференциальная диагностика - ДД - проводится прежде всего /14/ с синдромом семейной хлоридной диарреи). У больных школьного возраста первыми симптомами м.б. “кишечные колики”. При обследовании таких детей в брюшной полости пальпируются “плотные образования” (каловые массы, смешанные с густой плотной слизью), которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры. Дистальная кишечная обструкция или эквивалент мекониального илеуса в его острой, подострой или хронической форме могут наблюдаться у подростков, юношей и даже взрослых /11, 14, 15/, требуя проведение ДД с синдромами висцерального обкрадывания, верхней брыжеечной артерии, полипозов, врожденной и приобретенной интестинальной псевдообструкции.

После назначения ферментов кишечная симптоматика отодвигается на 2-ой план, уступая место легочной. Острый дебют бронхо-легочной патологии наблюдается нечасто. Обычно постепенно развивается хронический (в 1/3 случаев - обструктивный) бронхит. При рождении дыхательные пути интактны, но уже в новорожденном и грудном возрасте присоединяются кашель, пристуЕы удушья, одышка, иногда рвота, рецидивирующие бронхопневмонии. Затем формируются эмфизема, нередко - ателектазы, быстро появляются бронхоэктазы. Периодически присоединяется мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная. М.б. симптоматика бронхиальной астмы. Вначале аускультативная картина вне обострений не изменена, но при тщательном обследовании обнаруживается небольшая одышка, увеличение объема грудной клетки в основном за счет передне-заднего размера, незначительное, но постоянное снижение экскурсии грудной клетки. Как следствие перегрузки малого круга развивается “легочное сердце”. Хроническая гипоксия приводит к деформации концевых фаланг пальцев по типу “барабанных палочек” и ногтей - по типу “часовых стекол”.

Поражение поджелудочной железы обуславливает синдром мальабсорбции с дистрофией, обильным жирным стулом. На поздних стадиях развивается сахарный диабет и, у 13% больных смешанной и кишечной формами МВ, цирроз печени. Цирроз печени типичен для мутации W1282X. У 5-10% больных выявляют билиарный цирроз с портальной гипертензией. В целом же, клинически, лабораторно, инструментально и морфологически изменения печени обнаруживают у 86% больных /2, 15, 16/.

(Использованы материалы, подготовленные Капрановым Н.И. и Делягиным В.М. НИИ клинической генетики МГНЦ РАМН, НИИ детской гематологии МЗ РФ, Москва).


Скачать прайс-лист Скачать прайс-лист
Лицензии. Сертификаты. Регистрационные удостоверения Лицензии. Сертификаты. Регистрационные удостоверения
Поликлиника НИИ Физико-химической медицины Поликлиника НИИ Физико-химической медицины
НИИ Физико-химической медицины НИИ Физико-химической медицины
Медицинские анализы Медицинские анализы www.analyz24.ru
О нас  | 
© Литех 1992-2017.
Разработка сайта - InterLabs.